1 week ago
25
Gambar neuron yang menunjukkan tau (merah), glikogen (hijau), dan tumpang tindih (kuning dan jingga)/The Buck Institute for Research on AgingSimpanan glukosa di otak dapat memainkan peran yang jauh lebih signifikan dalam degenerasi patologis neuron daripada yang disadari para ilmuwan, membuka jalan bagi pengobatan baru untuk kondisi seperti penyakit Alzheimer.
Alzheimer adalah tauopati; suatu kondisi yang ditandai dengan penumpukan protein tau yang berbahaya di dalam neuron.
Namun, tidak jelas apakah penumpukan ini merupakan penyebab atau akibat dari penyakit tersebut.
Sebuah studi baru kini menambahkan detail penting dengan mengungkap interaksi signifikan antara tau dan glukosa dalam bentuk glikogen yang tersimpan.
Dipimpin oleh tim dari Buck Institute for Research on Aging di AS, penelitian ini menyoroti fungsi glikogen di otak. Sebelumnya, glikogen hanya dianggap sebagai cadangan energi untuk hati dan otot.
"Studi baru ini menantang pandangan tersebut, dan hal itu dilakukan dengan implikasi yang mencolok," kata ahli biologi molekuler Pankaj Kapahi, dari Buck Institute.
"Glikogen yang tersimpan tidak hanya berada di otak, tetapi juga terlibat dalam patologi."
Berdasarkan kaitan yang sebelumnya ditemukan antara glikogen dan neurodegenerasi, para peneliti menemukan bukti kadar glikogen yang berlebihan baik dalam model tauopati yang dibuat pada lalat buah (Drosophila melanogaster) maupun dalam sel otak penderita Alzheimer.
Analisis lebih lanjut mengungkap mekanisme utama yang berperan: protein tau mengganggu pemecahan dan penggunaan glikogen normal di otak, menambah penumpukan tau dan glikogen yang berbahaya, serta menurunkan penghalang pertahanan neuron pelindung.
Yang krusial dalam interaksi ini adalah aktivitas glikogen fosforilase atau GlyP, enzim utama yang bertugas mengubah glikogen menjadi bahan bakar yang dapat digunakan tubuh.
Ketika para peneliti meningkatkan produksi GlyP pada lalat buah, simpanan glikogen digunakan sekali lagi, membantu melawan kerusakan sel.
"Dengan meningkatkan aktivitas GlyP, sel-sel otak dapat mendetoksifikasi spesies oksigen reaktif yang berbahaya dengan lebih baik, sehingga mengurangi kerusakan dan bahkan memperpanjang umur lalat model tauopati," kata ahli biologi Buck Institute, Sudipta Bar.
Tim bertanya-tanya apakah diet terbatas – yang sudah dikaitkan dengan kesehatan otak yang lebih baik – akan membantu.
Ketika lalat buah yang terkena tauopati diberi diet rendah protein, mereka hidup lebih lama dan menunjukkan kerusakan otak yang berkurang, yang menunjukkan bahwa perubahan metabolisme yang dipicu oleh diet dapat membantu meningkatkan GlyP.
Ini adalah serangkaian temuan yang penting, terutama karena menunjukkan cara agregasi glikogen dan tau dapat ditangani di otak.
Para peneliti juga mengembangkan obat yang didasarkan pada molekul 8-Br-cAMP untuk meniru efek pembatasan diet, yang memiliki efek serupa pada lalat dalam percobaan.
Pekerjaan itu bahkan mungkin terkait dengan penelitian yang melibatkan agonis reseptor GLP-1 seperti Ozempic, yang dirancang untuk mengelola diabetes dan mengurangi penurunan berat badan, tetapi sekarang juga menunjukkan harapan untuk melindungi terhadap demensia.
Itu mungkin karena obat-obatan ini berinteraksi dengan salah satu jalur glikogen, para peneliti menyarankan.
"Dengan menemukan bagaimana neuron mengelola gula, kita mungkin telah menemukan strategi terapi baru: yang menargetkan kimia bagian dalam sel untuk melawan penurunan terkait usia," kata Kapahi.
"Seiring bertambahnya usia kita sebagai sebuah masyarakat, temuan-temuan seperti ini menawarkan harapan bahwa pemahaman yang lebih baik – dan mungkin penyeimbangan kembali – kode gula tersembunyi di otak kita dapat membuka kunci alat-alat yang ampuh untuk memerangi demensia."
Penelitian ini telah dipublikasikan di Nature Metabolism.
